ll premio Lasker-DeBakey per la ricerca clinica 2019 è stato assegnato ai tre scienziati che hanno sviluppato trastuzumab, il primo anticorpo monoclonale contro un tipo aggressivo di tumore al seno.
“Onorare gli scienziati i cui contributi hanno migliorato il percorso clinico dei pazienti”: è questo l’obiettivo del premio Lasker-DeBakey per la ricerca medica clinica che quest’anno è stato assegnato agli statunitensi Michael Shepard e Dennis Slamon e al tedesco Axel Ullrich, premiati, come si legge sul sito della Albert and Mary Lasker Foundation, “per aver sviluppato Herceptin [nome commerciale della molecola trastuzumab], il primo anticorpo monoclonale che blocca una proteina cancerogena, e per averlo trasformato in una terapia salvavita per le donne con tumore al seno”. Oggi questo farmaco rappresenta il trattamento standard per le pazienti con tumore del seno positivo per HER2, il recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano. Si tratta di una “fenomenale storia di successo” come evidenziato nell’articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine che ripercorre la storia della scoperta.
La scoperta del fattore di crescita epidermico e dei suo recettori.
Nel 1980 per il cancro al seno erano disponibili due tipi di terapie sistemiche: la chemioterapia e la terapia ormonale, quest’ultima in particolare per quelle pazienti che presentavano un tumore positivo ai recettori degli estrogeni. Ma, grazie allo sviluppo di tecniche di biologia molecolare, tra la fine degli anni Settanta e l’inizio degli anni Ottanta, i ricercatori iniziarono a comprendere sempre di più alcuni meccanismi biologici e cellulari, riuscendo a identificare geni e proteine coinvolte nella malattia. Tra queste fu scoperto il fattore di crescita epidermico (EGF) e il suo recettore (EGFR), che appartiene alla famiglia che contiene tre recettori conosciuti come HER. Questi tre recettori sono in grado di innescare nelle cellule la sopravvivenza, la proliferazione, la migrazione e l’invasione di altre aree: tutte caratteristiche tipiche delle cellule tumorali. A partire da queste osservazioni, si diffuse l’idea che bloccare le attività di tali recettori avrebbe potuto rivelarsi una strategia efficace contro i tumori.
I tumori più aggressivi.
Ulteriori studi che analizzarono oltre 100 campioni di tumori del seno mostrarono come in circa il 20% delle nuove diagnosi di tumore al seno, il gene che codifica per il recettore HER2 (chiamato ERBB2) era presente in una quantità maggiore del normale. Non solo; i tumori nei quali si registrava questa alterazione, erano molto più aggressivi rispetto a tutti gli altri. Ullrich e Slamon furono i primi ad affermare che la prognosi era peggiore nelle pazienti con più copie del gene ERBB2, e quindi con più recettori HER2 sulla superficie delle cellule tumorali: queste donne, infatti, sviluppavano recidive più rapidamente e morivano prima di quelle che ne avevano una sola copia.
Dai topi ai pazienti.
In quello stesso periodo, gli scienziati della Genentech avevano realizzato un insieme di anticorpi monoclonali – ovvero farmaci a bersaglio molecolare – in grado di riconoscere e colpire in modo selettivo una determinata molecola presente esclusivamente sulle cellule tumorali, evitando così le cellule sane. I ricercatori osservarono che uno di questi anticorpi risultava molto efficace nel ridurre la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule che presentavano il recettore HER2. Si trattava, però, di anticorpi sviluppati in topi di laboratorio ed erano necessari nuovi studi per poter trasferire le scoperte dal laboratorio alla clinica. Bisognava sviluppare una versione “umanizzata” di questo anticorpo in modo tale da poterlo testare sui pazienti con tumore al seno positivo al recettore HER2. Così, il dottor Shepard guidò un gruppo di ricercatori che, all’inizio degli anni ‘90, realizzando la versione “umanizzata” dell’anticorpo diretto esclusivamente contro il recettore HER2 – nota in tutto il mondo con il nome di trastuzumab – aprì la strada a successivi studi clinici su pazienti. Da allora, diversi studi hanno mostrato che trastuzumab migliora la sopravvivenza globale nelle pazienti con tumore al seno metastatico positivo al recettore HER2 e riduce la mortalità quando somministrato come terapia adiuvante, cioè per prevenire le recidive. Nel 1998, i dati raccolti erano abbastanza forti che l’anticorpo monoclonale umanizzato – trastuzumab – ottenne l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti.
La ricerca continua.
Le pazienti con il tumore al seno positivo al recettore HER2 in fase metastatica, grazie a questo trattamento, riescono a raggiungere una migliore qualità di vita e a vivere più a lungo. Nel corso degli anni, la ricerca sui farmaci diretti in maniera mirata contro l’azione di HER2 è andata avanti: c’è l’anticorpo monoclonale pertuzumab, gli inibitori tirosin chinasici di HER2 (lapatinib, neratinib e pazopanib) e trastuzumab emtansine, una combinazione tra anticorpo e farmaco tossico per la cellula. Lo sviluppo negli ultimi anni dell’immunoterapia ha, poi, aperto la strada a nuovi studi, come combinazioni innovative di farmaci anti-HER2 e farmaci immunoterapici. Inoltre, trastuzumab ha rivelato la sua efficacia anche in altri tumori positivi per HER2, come per esempio i tumori dello stomaco.
